LHON，也就是Leber 遗传性视神经病，是线粒体 DNA 变异引发的遗传性视神经病。可以把线粒体理解成细胞内部的 “微型发电站”，负责为细胞供给能量。一旦发电站的基因发生突变，眼睛里负责传递视觉信号的视网膜神经节细胞就会能量不足，逐步受损凋亡。
这类疾病高发于青壮年，男性发病占比更高。患者常常出现单眼或双眼无痛性、急性或亚急性中心视力下降；对侧眼睛大多会在数周至数月内相继受累，部分患者最终会出现严重且持久的视力损害。
MT‑ND4、MT‑ND6、MT‑ND1等复合体I基因变异是主要致病原因，但发病风险和病情严重程度不完全由基因突变决定。线粒体遗传背景、核基因、性别、年龄，再加上吸烟、饮酒等环境因素，都会共同影响疾病进展。所以 LHON 并不是单一突变就能完全解释的疾病，而是线粒体能量缺陷与个体遗传、环境因素共同作用的结果。
目前，LHON 尚无能够稳定阻止所有患者病情进展、恢复视力的治愈性治疗方案。
现有临床管理手段以尽早确诊、遗传咨询、戒烟限酒、规避线粒体毒性药物为主，辅以低视力康复与心理支持。
抗氧化药物艾地苯醌已在部分国家和地区用于 LHON，但治疗获益受致病变异类型、病程阶段、启动治疗时间影响，并非所有患者都能获得明确且持久的视力改善。针对MT‑ND4的基因治疗临床研究展现出潜在疗效，但疗效机制、双眼治疗效果、长期安全性以及在不同突变类型患者中的可推广性，仍需要持续评估。
视网膜神经节细胞一旦丢失便难以再生。抓住发病早期、细胞还未发生不可逆损伤的窗口期开展干预，是提升治疗成功率的关键。
图1 AAV2介导的ND6异位表达策略希望
线粒体拥有自身独立的 DNA，并且使用一套和细胞核不一样的遗传密码与表达体系。传统核基因治疗很难直接替换或编辑线粒体内部的致病基因。
团队采用独特的“异位表达”策略：把正常的人源ND6基因，按照细胞核的遗传密码重新编码，再添加线粒体靶向序列 。基因在细胞核调控下，于细胞质合成正常 ND6 蛋白；蛋白再依靠靶向序列的引导，转运进入线粒体内部发挥作用。
研究利用AAV2载体，通过玻璃体腔注射，将这套基因工具递送到小鼠的视网膜。动物实验证实，ND6 蛋白可以在视网膜、视神经稳定表达，并定位至线粒体呼吸链复合体I。安全性评估显示，AAV2‑ND6 治疗没有造成小鼠生长异常、重要脏器组织病理改变或视网膜结构异常，该载体具备良好的初步安全性。
研究团队采用眼底成像、光学相干断层扫描（OCT）、视网膜电生理、视觉诱发电位和视觉行为学检测，系统评估 AAV2‑ND6 的治疗效果。
未接受治疗的突变小鼠，随着年龄增长，逐步出现视网膜结构异常、视网膜神经节细胞损伤、视神经轴突和髓鞘病变，伴随明显视觉功能衰退。在疾病早期开展 AAV2‑ND6 干预后，小鼠上述视网膜、视神经病理损伤得到明显缓解，从组织结构、视网膜电生理、视觉诱发电位到视觉行为层面，都实现了视功能改善。
但如果等到视网膜已经明显萎缩的晚期再进行干预，修复效果就比较有限。这也提示 LHON 存在关键治疗窗口：治疗不仅要针对致病机制，还需要尽可能在视网膜神经节细胞和轴突发生不可逆丢失之前实施。
进一步分子与生化检测发现，AAV2‑ND6 可提升视网膜线粒体复合体I功能，改善线粒体超微结构与能量代谢，并部分纠正视黄醇代谢、光转导及细胞凋亡相关通路异常。这套疗法不只是简单补充外源蛋白，而是通过恢复线粒体核心功能，带动视网膜代谢网络、细胞存活和视觉信号传递的整体改善。
图2 ND6异位表达有效改善突变小鼠视网膜异常
未来 LHON 的治疗模式，有望从单一疗法，转向分层干预、联合方案 + 早期干预的思路。
目前全球该领域研究方向包括：
持续优化针对不同复合体 I 基因的异位表达策略、AAV 递送载体；
开发线粒体碱基编辑、选择性清除致病突变线粒体 DNA、调控线粒体异质性比例等新技术； 搭配神经保护、抗氧化、代谢调控类药物保护视网膜神经节细胞与轴突； 探索干细胞、细胞替代、神经再生等前沿方向； 结合线粒体全基因组、核修饰基因、性别、年龄、环境暴露和生物标志物，搭建疾病风险预测模型。
更具可行性的临床路径，是根据患者的致病变异类型、疾病阶段，组合基因矫正、线粒体功能支持、神经保护、视觉康复多种手段。上述多数技术仍处于临床前或早期临床阶段，递送效率、免疫反应、脱靶效应、长期表达稳定性、疗效评价体系等诸多难题仍有待攻克。
浙江大学国际健康医学研究院博士后艾成、李慧莹为论文共同第一作者；浙江大学国际健康医学研究院遗传医学中心管敏鑫教授为通讯作者。相关研究得到国家自然科学基金项目资助。
通讯作者
管敏鑫
管敏鑫，浙江大学求是讲席教授。1983年毕业于杭州大学生物系，1993年获澳大利亚国立大学博士学位；1993—1999年在加州理工学院从事博士后研究；1999—2011年在辛辛那提大学儿童医院历任助理教授、副教授和教授；2011年加盟浙江大学，曾任浙江大学生命科学学院院长、医药学部副主任，现任浙江大学国际健康医学研究院遗传医学中心主任、遗传学研究所所长。曾获5项美国国立卫生研究院R01基金，主持国家“973”计划、国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目等课题。
自1989年攻取博士学位以来，长期聚焦线粒体与疾病，已在线粒体研究领域深耕30余年，在人类线粒体遗传学和母系遗传性疾病领域做出了重大贡献，是线粒体研究领域最权威的专家之一。在线粒体研究领域取得了一系列具有国际领先水平的原创性研究成果并形成重要的理论体系。在Cell、J Clin Invest, Am J Hum Genet、Nucleic Acid Res、Circulation Res等杂志发表线粒体相关原创性研究论文253篇，连续多年入选“Elsevier生化、遗传和分子生物学”高被引学者。研究获得多项政府基金支持，曾获5项美国国立卫生研究院（NIH）基金资助，2011年回国以来主持了“973”计划、国家重点研发计划和多项自然科学基金重点项目等项目。研究成果曾获国家科技进步二等奖、谈家桢生命科学创新奖、中华医学科技奖二等奖、浙江省科学技术一等奖等多项奖励，并于2025年受邀在诺贝尔论坛以“线粒体与聋病”为主题做专题报告。
