治疗癌症最理想的状态是什么？当然是只杀癌细胞，尽量不伤正常细胞。但现实中，传统放化疗在杀伤癌细胞的同时，也可能误伤毛囊、胃肠道黏膜和造血细胞等更新较快的正常细胞，带来脱发、恶心、贫血和免疫力下降等副作用。
这就像为了除掉田里的杂草，不小心连庄稼也一起割了。那么，有没有一种办法，不再只看“谁长得快”这一粗放指标，而是直接认出“谁已经癌变了”？
研究团队把目光投向了ETS信号。在肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤中，ETS信号常常异常活跃，成为癌细胞生长和扩散的“帮凶”。但正常细胞在免疫反应和造血过程中，也会用到ETS信号。因此，真正的难点是分清它是在正常工作，还是在癌细胞中持续异常活跃。
7月23日，浙江大学国际健康医学研究院再生与衰老医学中心应颂敏教授、邵佳伟研究员团队，联合西湖大学解明岐研究员团队，在Cell子刊《Cell Reports Medicine》在线发表研究成果Self-sufficient killing of malignant tumors by an engineered cancer-selective gene circuit。
他们设计了一款“火眼金睛”的智能病毒，能够精准识别异常活跃的ETS信号，并通过温和的雾化吸入方式进入体内，有望让肺部肿瘤治疗更精准地实现癌细胞识别与杀伤。
研究团队基于机器学习，设计出一个“智能开关”：合成启动子PETS*。它识别的不是癌细胞“长得快不快”，而是细胞内部是否出现了异常的致癌信号。实验显示，这个开关对16种致癌性ETS都很灵敏；而面对正常细胞中的ETS信号时，则基本保持静默。
图1. 智能基因开关识别异常ETS信号，并驱动溶瘤病毒选择性清除肿瘤
随后，研究团队把这个“智能开关”装进溶瘤腺病毒，打造出AdETS*。它就像给病毒装上了一双“火眼金睛”：一旦进入癌细胞并捕捉到异常ETS信号，便迅速启动复制程序，在肿瘤内部不断扩增，最终由内而外击破癌细胞；而面对正常细胞时，病毒则基本保持沉默，避免“误伤”。
研究团队还让这种智能病毒从“打进肿瘤”升级为“吸进肺里”。在转移性肺癌动物模型中，实验动物只需吸入雾化后的病毒，病毒便能随呼吸直达肺部，主动寻找并攻击肿瘤。结果显示，肺部肿瘤明显减少，病毒主要聚集在肿瘤组织中，对正常器官影响较小。
在长达140天的观察期内，接受长期雾化治疗的动物全部存活，生存率达到100%。从“瘤内注射”到“自由呼吸”，这项研究不仅让智能病毒更会“认人”，也让肺部肿瘤治疗有望变得更加精准、便捷和温和。
图2. AdETS*长期雾化给药持续抑制转移性肺癌，并带来显著生存获益
从“看谁长得快”到“认准谁变坏”，从“瘤内注射”到“自由呼吸”，这项技术为肿瘤治疗提供了一种更加精准、智能和便捷的新思路。
目前，这项研究仍处于动物实验阶段，距离临床应用还需要进一步验证。但它提示，未来的抗肿瘤病毒或许能够先识别癌细胞的“异常身份”，再决定是否启动攻击，为晚期肿瘤的长期控制提供新的可能。
本研究由浙江大学国际健康医学研究院应颂敏教授、邵佳伟研究员和西湖大学解明岐研究员担任通讯作者，浙江大学国际健康医学研究院、浙江大学“一带一路”国际医学院博士后刘旗、西湖大学博士研究生熊琦琪为共同第一作者。研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金及西湖生命科学与生物医学实验室HRHI等项目支持。
