调节性T细胞（Treg细胞）是免疫系统的“刹车”，在维持免疫耐受与组织稳态中发挥核心作用。其数量及功能异常与自身免疫病、慢性感染、肿瘤、慢性气道炎症及机体衰老等多种病理生理过程密切相关。
尽管 Treg 过继回输已在多项临床试验中开展应用，但受限于体内环境下 Treg 功能稳定性欠佳等关键问题，其临床疗效仍未达到预期。因此，实现对 Treg 细胞功能的精准调控，有望为突破相关疾病的治疗瓶颈提供新策略。
今天，浙江大学国际健康医学研究院再生与衰老医学中心应颂敏、吴谦团队联合王福俤团队在《Science Immunology》在线发表最新研究成果"Copper supports regulatory T cell energetic state to sustain peripheral immune tolerance"为这一难题提供了新的解决思路，并成功入选封面文章。
文章封面以一只由铜元素构筑的饱经风霜、覆盖铜绿的“手”为核心视觉意象，精妙隐喻了铜代谢对调节性T（Treg）细胞功能的“握持”与“稳定”作用。
研究首次揭示了铜代谢在T细胞免疫中的调节作用并提出铜载体在自体免疫疾病中的治疗前景，为Treg细胞的转化应用提供了新的理论依据和干预基础。
图1 铜通过调控Treg细胞能量状态维持外周免疫耐受示意图
研究团队利用线粒体膜电位指示剂TMRM和Mito-Tracker 染色作为评估线粒体能量状态的指标，发现处于高能量状态的Treg细胞具有更强的抑制功能。随后通过靶向线粒体的小分子化合物进行筛选，发现铜代谢是调控Treg细胞能量状态的上游通路。siRNA转染验证多个铜转运体后证明铜转运蛋白Slc31a1是Treg细胞的关键铜内运体。
在此基础上，研究者构建了Slc31a1 Treg特异性敲除小鼠，发现敲除小鼠（KO）的Treg细胞线粒体形态改变，基础耗氧率下降，NAD+/NADH循环失衡，ATP生成减少，以及线粒体复合物IV蛋白表达与活性下降。
功能实验表明KO Treg细胞的体内抑制功能与长期存活能力下降，进而引发敲除小鼠T细胞过度活化和炎症细胞因子水平上升，造成多器官炎症浸润和病理损伤。
图2 KO Treg细胞线粒体形态，基础耗氧率速率下降，和KO小鼠外观和多组织病理切片
使用铜离子载体Elesclomol可以有效缓解敲除小鼠炎症浸润和病理改变（图3）。
图3 Elesclomol注射4周后KO小鼠外观和多组织病理切片
本研究由浙江大学国际健康医学研究院再生与衰老医学中心应颂敏教授、吴谦特聘副研究员，浙江大学医学院王福俤教授担任通讯作者，博士后张亚格、博士研究生史凡为共同第一作者。获得国家自然科学基金，浙江省领雁计划，浙江省自然科学基金和金华市重点科技计划等项目支持。
