肺鳞癌（LUSC）占肺癌的20%~30%，因缺乏可靶向的致癌驱动基因，靶向治疗的应用和疗效十分有限。目前，新辅助化疗联合免疫治疗（化免治疗）已成为局晚期LUSC的标准一线疗法，但仅约24%-50%的患者能从新辅助免疫治疗中显著获益，亟需可靠的疗效预测指标。既往研究聚焦于PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）等，但因时空异质性、方法学差异及免疫动态重塑，其预测性能尚不一致，且肿瘤限制性特征难以通过外周血稳健捕获。
近日，浙江大学国际健康医学研究院肿瘤医学中心王凯教授团队和浙江大学爱丁堡大学联合学院刘坚研究员团队在国际期刊《EMBO Molecular Medicine》上联合发表题为A Monocyte-centered Framework for Predicting Immunochemotherapy Efficacy in Lung Squamous Cell Carcinoma Patients的研究论文。该研究筛选并验证了以单核细胞为核心的能够预测病人治疗响应性的指示物框架，为肺鳞癌病人化免治疗的微创预测与精准治疗提供了高临床实践性的指标方案。
研究基于配对的新辅助化免治疗前后肺鳞癌患者的外周血与原位肿瘤样本，结合单细胞转录组与单细胞TCR测序数据分析，通过对治疗前细胞比例、细胞亚群比例及差异基因的无偏筛选，构建并验证了一个以单核细胞为核心的预测患者治疗响应性的生物标志物框架。
具体而言，研究发现：对于接受新辅助化免治疗的肺鳞癌患者，若治疗前具备以下三个单核细胞相关特征，其病理缓解效果往往更佳：
➊外周血中单核细胞比例更高；
➋原发肿瘤组织中经典单核细胞（CD14⁺CD16⁻）比例更高；
➌无论是外周血还是肿瘤组织中，APOBEC3A阳性单核细胞的比例更高。
研究人员进一步利用肺鳞癌患者治疗前的常规血常规数据及穿刺肿瘤样本，在细胞与蛋白层面独立验证了上述转录组水平的发现。结果显示，不同治疗响应组之间上述指标的差异在临床样本中得到了可靠复现。这一系列指标首次为肺鳞癌新辅助化免治疗提供了一种可直接应用于临床样本的疗效预测手段，突破了以往依赖PD-L1表达或肿瘤突变负荷（TMB）等单一指标的局限——后者往往受限于肿瘤的时空异质性和采样变异。
尤为值得关注的是，治疗前外周血单核细胞比例这一指标，可基于患者常规血常规数据直接计算，无需额外昂贵或侵入性检测。这不仅具有微创、便捷、低成本的优势，还能在现有诊疗体系基础上无缝衔接，具备极高的临床推广潜力。
研究亮点
该研究之所以具有突破性，关键在于其采用了罕见的配对单细胞多组学分析策略——同时收集肺鳞癌患者新辅助化免治疗前后的外周血与原发肿瘤组织样本。这种“前后配对+双部位”的设计，使得研究团队能够首次揭示系统性-肿瘤内单核细胞轴在化免疗效中的作用：外周血中的单核细胞组成可以实时反映肿瘤微环境内的免疫状态，从而预测治疗响应。
值得一提的是，APOBEC3A阳性单核细胞在响应者中显著富集。APOBEC3A是一种胞嘧啶脱氨酶，可诱导基因组不稳定性，产生高肿瘤突变负荷，进而增强肿瘤免疫原性。通过单细胞调控网络分析（SCENIC），研究还发现IRF7可能是APOBEC3A在单核细胞中的上游调控因子，提示其与抗病毒应答及I型干扰素信号通路存在功能关联。
这些发现暗示，APOBEC3A阳性单核细胞不仅仅是疗效的“指示器”，更可能主动参与化免治疗过程中的免疫重塑。
总结与展望
该研究不仅为肺鳞癌新辅助化免治疗提供了可直接落地的微创预测指标（尤其是血常规中的单核细胞比例），更重要的是，它展示了配对采样多组学分析在生物标志物发现中的强大潜力。未来，基于单核细胞的评估体系有望成为指导肺鳞癌个体化治疗的重要工具，帮助临床医生在治疗前更精准地区分“可能获益者”与“可能耐药者”，从而避免无效治疗、优化资源分配。
王凯教授为本文通讯作者，刘坚研究员为本文共同通讯作者；浙大四院呼吸医学科中心赵江南医生为本文第一作者，博士生王子襟和肖曼瑜为本文共同第一作者。感谢宋海教授，以及吴越峰、陈斯琳、刘帛鑫等同学对本文的支持。
