妊娠期高血糖是威胁母婴健康的常见妊娠并发症，持续性高血糖可严重干扰早期胎盘发育与胎儿器官形成，显著增加胎儿生长受限（FGR）风险。FGR不仅导致围产期死亡率上升，更与子代远期慢性疾病易感性密切相关。然而，妊娠期高血糖诱发FGR的具体机制长期悬而未决。
近日，浙江大学国际健康医学研究院生殖医学中心黄荷凤院士团队在Advanced Science上在线发表了题为"Tim1Deficiency Mediates Gestational Hyperglycemia-Related Syncytiotrophoblast Dysfunction and Fetal Growth Restriction"的研究成果。
该研究首次揭示，妊娠期高血糖通过“氧化应激”这一关键信号，下调了关键分子Tim1的表达，损害滋养细胞融合与合体滋养层的正常形成，进而导致胎盘物质交换界面缩减、胎盘效率下降及胎儿生长受限。值得庆幸的是，研究证实抗氧化干预可有效逆转这一病理进程。
1、发现“真凶”：Tim1缺失导致胎盘“焊接”失败
研究团队首先通过链脲佐菌素构建孕期持续性高血糖小鼠模型。结果显示，孕期高血糖导致胎儿体重下降，胎盘效率降低。通过免疫荧光染色显示，团队观察到一个关键现象：孕期高血糖暴露子代小鼠胎盘迷路区比例显著缩减，负责物质交换的合体滋养层（SynT-Ⅰ和SynT-Ⅱ）结构严重紊乱、面积占比下降，母胎血空间分布异常，交换界面周长缩短。
尤为关键的是，团队在E14.5时间点观察到大量未融合的滋养层细胞，提示合体滋养层形成障碍源于滋养层“细胞融合受阻”。
为了锁定元凶，探究其分子机制，团队对高血糖胎盘进行转录组测序，并结合细胞融合相关基因集交叉分析，成功锁定了候选分子——Tim1。Tim1是一种磷脂酰丝氨酸结合蛋白，既往以介导病毒-宿主膜融合著称，但在细胞-细胞融合中的作用尚属空白。
研究发现：
Tim1特异性表达于合体滋养层SynT-Ⅰ，在高血糖暴露的胎盘中表达下调，且其下调时间点（E10.5）早于合体滋养层形态异常的出现。为确证Tim1功能，团队在BeWo细胞滋养层融合模型中开展系列功能实验：
➊细胞层面：Tim1沉默显著抑制forskolin诱导的细胞融合，而Tim1过表达则促进融合。更为重要的是，Tim1过表达可部分挽救高糖所致的融合缺陷。
➋动物层面：团队构建Tim1基因敲除小鼠，发现Tim1敲除可重现孕期高血糖暴露表型——合体滋养层形成障碍、胎盘效率下降、胎儿体重显著降低。
这一系列证据确凿地将Tim1确立为滋养层融合的关键调控因子，也是妊娠期高血糖相关FGR的核心介质。
2、拨开迷雾:氧化应激与干预策略
那么，高血糖如何下调Tim1？团队发现高糖通过诱发氧化应激（ROS）抑制Tim1表达。高糖显著升高BeWo细胞ROS水平，而抗氧化剂NAC与CoQ10可逆转高糖所致的Tim1下调与细胞融合障碍。在体内，妊娠期抗氧化干预（NAC/CoQ10）显著逆转高血糖小鼠胎盘Tim1表达下降、合体滋养层比例缩减及胎儿生长受限，为抗氧化疗法在糖尿病合并FGR中的应用提供了直接证据。
研究最后将发现拓展至临床。团队收集了孕前糖尿病合并FGR患者胎盘组织，发现TIM1蛋白及 mRNA水平均显著下调。在原代滋养层细胞中，高糖浓度依赖性地抑制细胞融合并下调TIM1表达，进一步验证了动物模型发现的临床相关性。
该研究创新性地揭示了妊娠期高血糖通过ROS-Tim1-滋养层融合轴损害合体滋养层形成、引发FGR的全新机制，首次将Tim1定义为滋养层细胞融合的新型调控因子，并提出抗氧化干预作为潜在防治策略。
这一研究成果不仅为孕期高血糖相关FGR的发病机制提供了全新视角，更为临床干预——无论是严格的孕期血糖管理，还是以CoQ10为代表的营养干预，抑或未来靶向TIM1的小分子药物开发——提供了理论基础和转化依据。
浙江大学国际健康医学研究院生殖医学中心黄荷凤院士、复旦大学附属妇产科医院和生殖与发育研究院高玲研究员为该论文共同通讯作者。佘俊森博士、刘睿博士、浙江大学医学院方晨博士为该论文共同第一作者。
