嗜酸性粒细胞是高嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）、慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）以及哮喘、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）等多种疾病的核心驱动者。尽管靶向白介素-5（IL-5）及其受体（IL-5Rα）的单克隆抗体已在临床应用，但部分患者仍存在疗效有限或停药后复发的问题。
如何实现对致病性嗜酸性粒细胞更彻底、持久的清除，成为该领域亟待解决的关键科学问题与临床困境。
近日，浙江大学国际健康医学研究院再生与衰老医学中心应颂敏教授团队在《Journal of Hematology & Oncology》（IF=40.4）发表最新研究成果“IL-5 CAR-T cell therapy induces effective remission in hypereosinophilic disorders”，报道了一种以人源IL-5为胞外识别结构域的新型IL-5 CAR-T细胞疗法。
该疗法通过直接靶向IL-5Rα阳性细胞，实现对致病性嗜酸性粒细胞及其前体细胞的精准清除。系统性的临床前研究结果显示，该疗法具有良好的治疗潜力及安全性特征。
研究通过对HES患者骨髓及外周血的单细胞测序发现，嗜酸性粒细胞的祖细胞和成熟细胞同步扩增，提示仅清除成熟细胞难以阻断疾病持续进展，因此需要靶向整个发育谱系。筛选发现IL-5Rα在嗜酸性粒细胞发育全过程高表达，而在其他免疫细胞中表达相对受限，具有良好的特异性与安全性，为嗜酸性粒细胞全谱系清除策略提供了理论依据和干预基础。
图1: 人源IL-5 CAR-T细胞设计原理及作用机制示意图
基于上述发现，研究团队建立了符合GMP规范的工艺体系，并制备了人源IL-5 CAR-T细胞，为后续临床转化提供了产品保障。体外功能实验结果表明，该CAR-T细胞不仅对细胞系有效，对患者来源的原代样本中IL-5Rα阳性嗜酸性粒细胞展现出强效清除作用，而对其他主要免疫细胞影响甚微，体现其良好的靶向特异性和临床转化潜力。
图2: 人源IL-5 CAR-T特异性识别并清除患者来源外周血（a和b）、骨髓（c和d）中IL-5Rα阳性的嗜酸性粒细胞，而对中性粒细胞无显著影响
在体内疾病模型中，单次输注人源IL-5 CAR-T细胞可显著降低嗜酸性粒细胞负荷并改善病理表现：在白血病模型中显著延长小鼠生存期，在炎症模型中有效缓解脾肿大。安全性评估结果显示，该疗法在系统的体内外模型中均未出现致瘤风险或严重细胞因子释放反应，主要器官及生化指标无异常，为其进入临床研究提供了重要依据。
总体而言，研究提出了一种通过靶向IL-5Rα实现嗜酸性粒细胞全谱系清除的细胞治疗新策略，为嗜酸性粒细胞相关疾病提供了治疗新思路。除HES和CEL外，该疗法也有望拓展应用于EGPA、哮喘等嗜酸性粒细胞介导的其他疾病，具有广泛的临床转化前景。目前，该技术已获得中国及日本发明专利授权，并已启动相关临床试验，首批适应症聚焦于难治性HES及CEL患者。
本研究由浙江大学国际健康医学研究院再生与衰老医学中心应颂敏教授、浙江大学医学院胡永仙教授担任通讯作者，吴优倩、张睿琦、孙倍倍为共同第一作者。研究工作获得浙江省“尖兵领雁”项目、国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目支持。
